射血分数保留的心力衰竭患者心脏结构动态变化对预后的影响
目的：我们旨在研究心力衰竭（HF）患者左心室（LV）结构的时间变化及其对预后的影响。
方法和结果：在东北地区2号慢性心力衰竭分析和登记（图表2）研究（N=）中，我们将例连续HFpEF患者（68.9±12.2岁，32.1%女性）按基线时左心室肥厚（LVH）和左心室增大（LVE）分为3组；（-）LVH/（-）LVE（N=），（+）LVH/（-）LVE（N=）和（+）LVH/（+）LVE（N=）。我们在中位数为8.7年的研究中检查了左室结构的时间变化及其对预后的影响。从基线检查时的（-）LVH/（-）LVE、（+）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（+）LVE，主要转归的发生率（心血管死亡或心衰入院的综合）显著增加。在名在基线检查和1年内均接受超声心动图检查的患者中，我们注意到从基线到1年的组间实质性转变；从（－）LVH/（－）LVE到（+）LVH/（－）LVE、从（+）LVH/（－）LVE到（-）LVH/（－）LVE、从（+）LVH/（－）LVE到（+）LVH/（+）LVE、从（+）LVH/（+）LVE到（+）LVH/（-）LVE的转换率分别为27%（/）、22%（/）、6%（59/）和26%（44/）。在单变量Cox比例风险模型中，从（+）LVH/（-）Lve过渡到（+）LVH/（+）Lve或保持（+）LVH/（+）Lve的患者的预后最差[HR4.65,95%CI（3.09-6.99），P0.span=""；HR4.01,95%CI（2.85-5.65），P0.]span=""，与保持（-）LVH/（-）的患者相比。这些结果在调整包括基线L-VEF和1年L-VEF变化在内的协变量后保持不变。
结论：在HFpEF患者中，LV结构随时间动态变化，具有显著的预后影响，其中LVE伴LVH的患者预后最差。
关键词：射血分数保留的心力衰竭、心脏结构、预后
引言;随着社会的老龄化，心力衰竭（HF）患者，尤其是HF患者和左室射血分数（LVEF）保留者（HFpEF）的数量在世界范围内迅速增加。然而，HFpEF的病理生理学仍有待充分阐明，因为该疾病可能是异质性的，目前还没有有效的治疗方法。
最近，至少部分,HFpEF中LV重构的变异性反映了异质性病理生理学，已被越来越多地认识到。除了左室射血分数恶化外，左室肥厚（LVH）和增大（LVE）是左室重构的重要组成部分，众所周知，左室重构受年龄、心血管（CV）危险因素?、心脏损伤、神经激素激活?和持续的心脏压力和/或容量超负荷的影响。事实上，研究表明，LVH对普通人群、高血压患者以及患有心血管疾病（如心房颤动（AF）、既往心肌梗死和HF（包括HFpEF）的若干人群的预后有负面影响。此外，Zile等人最近报告，根据心血管健康研究（CHS），对左室射血分数与左室肥厚相结合的评估将有助于医生进一步对主要保留左室射血分数且无心衰的老年人的预后风险进行分层。然而，在HFpEF患者中，根据LVH和LVE对LV结构进行分类是否有助于对预后风险进行分层，以及LV结构的时间变化是否会影响后续预后，目前尚不清楚。
在本研究中，我们在日本最大的多中心前瞻性慢性心衰患者观察性研究——东北地区2号慢性心衰分析和登记研究（图表2）中解决了这些临床重要问题。
方法
研究设计
在CHART-2研究（查这个研究）中，根据ACCF/AHA指南，如前所述，我们在年至年间连续招募了名HF患者或有HF风险的患者。HF是根据Framingham研究标准诊断的(参考文献18)。所有信息，包括经胸二维超声心动图数据，均在登记时获得，此后每年获得一次。CHART-2医院伦理委员会的批准，并获得了所有患者的书面知情同意书。在CHART-2研究的C/D期HF患者中（N=），我们选择了名HFpEF患者（LVEF50%）排除作为心衰主要病因的瓣膜性心脏病（VHD）患者和登记时没有超声心动图数据的患者（figure1）。LVEF通过Teichholz公式或辛普森方法（视情况而定）计算。我们根据美国超声心动图学会（ASE）指南对每位患者的左心室和左心室进行了评估。LVH定义为以体表面积(BSA)为指标的左心室质量(LVm)，男性g/m2，女性95g/m2(国内：UCG:
男性左心室厚度超过55毫米,女性左心室厚度超过50毫米,就诊断为左心室肥厚)；LVE定义为LV舒张期内径(LVDD)，男性36mm/m2，女性37mm/m2。。LVM由LVDd、舒张末期室间隔厚度（IVSTD）和舒张末期后壁厚度（PWD）计算，公式如下：；LVM=0。8×（1.04×（（IVSTD-LVDd-PWD）3-LVDd3）。基于这些定义，我们将例患者分为4个LV结构组；（-）LVH/（-）LVE（N=,36.4%），（+）LVH/（-）LVE（N=,53.4%），（+）LVH/（+）LVE（N=,9.6%）和（-）LVH/（+）LVE（N=16,0.6%）。在本研究中，我们最终登记了例患者（68.9±12.2岁，32.1%为女性），排除因样本量小（图1）而在（-）LVH/（+）LVE中的患者。我们每年对他们进行随访，平均8.7年，包括超声心动图评估。随访率为98。6%.我们检测了基线LV结构组的临床特征和预后影响，并进一步探讨时间组转换及其预后影响。主要转归是CV死亡或HF入院的综合结果。我们还检查了LV同心度是否定义为相对壁厚（RWT）0.42，是否影响HFpEF患者的长期预后。通过以下公式计算RWT；RWT=2×PWD/LVDd。估计肾小球滤过率（eGFR）通过为日本人群开发的公
式计算
统计分析
连续变量表示为平均值±标准偏差（SD）或四分位范围中位数（IQR），视情况而定。通过单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis秩和检验对这些变量进行比较。分类变量以数字和百分比表示，并通过Fisher精确检验进行比较。
为了研究基线LV结构组的预后影响，利用Kaplan-Meier曲线，并与经Holm方法调整的对数秩检验的P值进行比较。Cox比例风险模型也适用。在多变量Cox比例风险模型中，调整了以下临床协变量：；年龄、性别、缺血性心脏病（IHD）、高血压、糖尿病、房颤、基线L-VEF和药物，包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂和他汀类药物。在Cox比例风险模型中，我们研究了LVEF、LVMI和LVDdI基线值作为连续变量对预后的影响。在模型1中，仅同时纳入超声心动图变量，而在模型2中，除了超声心动图变量外，还包括以下临床协变量进行多变量调整；年龄、性别、IHD、高血压、糖尿病、房颤和药物治疗。
为了研究从基线检查到1年的时间组转换的后续预后影响，我们进行了里程碑分析。我们比较了每人的发病率，使用R软件的“表位工具”软件包，通过Holm方法调整中期精确试验的主要结果的人年数。我们还应用了Cox比例风险模型。在多变量Cox比例风险模型中，调整了以下临床协变量：；年龄、性别、IHD、高血压、糖尿病、房颤、基线L-VEF、1年L-VEF变化和药物治疗。在Cox比例风险模型中，我们研究了基线值和LVEF、LVMI和LVDdI的1年变化作为连续变量对预后的影响。在模型1中，仅同时纳入超声心动图变量，而在模型2中，除了超声心动图变量外，还包括以下临床协变量进行多变量调整；年龄、性别、IHD、高血压、糖尿病、房颤和药物治疗。在这些里程碑式的分析中，仅考虑了1年后的主要结果。(不足之处，未知长时间LVH/LVE对预后的影响)
此外，为了检验LVEF、LVMI和LVDdI作为时间相关变量的预后影响，我们采用时间相关方法构建了Cox比例风险模型（详见补充文件）。此外，我们利用R软件的“joineRML”包拟合了联合模型23，该模型由主要结果的Cox比例风险模型和总体HFpEF人群中LVEF、LVMI和LVDdI纵向测量的多元线性混合效应模型组成。
对于所有步骤，双侧P0span=""。05被认为具有统计学意义。所有统计分析均由统计计算软件R版本3执行。
结果
基线病人特征
表1总结了基线患者特征。从（-）LVH/（-）LVE、（+）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（+）LVE，年龄、女性比例、HF入院史和NYHA功能III-IV级的患病率以及B型利钠肽（BNP）水平升高，而心率、血红蛋白水平和eGFR水平降低。（意义是什么）。体重指数（BMI）、血压（BP）和高血压性心脏病（HHD）、肥厚性心肌病（HCM）、高血压、糖尿病和血脂异常的患病率在（+）LVH/（-）LVE中最高，而IHD的患病率在（-）LVH/（-）LVE中最高。左室射血分数从（-）LVH/（-）LVE、（+）LVH/（-）LVE到（+）左室射血分数/（+）左室射血分数逐渐下降，
而LVMI,LVDdI,左房内径逐渐增加。IVSTD、PWD和RWT在(+)LVH/（-）LVE中最高，而RWT在(+)LVH/（+）LVE中最低。E/A峰比值和DT在3组中没有显著的差别。从（-）LVH/（-）LVE、（+）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（+）LVE，RASi和利尿剂的处方率增加，而他汀类药物的处方率下降。β受体阻滞剂在+）LVH/（-）LVE中使用频率最高。
基线左室结构和死亡原因的预后影响
在随访期间，名患者（37.0%）死亡，名患者（30.2%）出现主要转归，包括CV死亡或HF入院（CV死亡例，HF入院例）。从基线检查时的（-）LVH/（-）LVE、（）LVH/（-）LVE到（）LVH/（）LVE，主要转归的发生率显著增加（图2），除非CV死亡外，全因死亡、CV死亡和HF入院的情况也是如此（图S1）。
在针对包括基线LVEF在内的临床协变量进行调整的多变量Cox比例风险模型中，主要转归的风险从（-）LVH/（-）LVE（参考），（+）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（+）LVE显著增加（图2）。在同时纳入LVEF、LVMI和LVDdI基线值作为连续变量的Cox比例风险模型中，基线LVMI和LVDdI与不良预后显著相关，而基线LVEF不影响长期预后，无论对临床协变量进行多变量调整（表S1）.无论是否存在LVE，左心室肥厚患者的左心室同心度（RWT0.42）与主要转归的发生率没有差异（图S2）。关于死亡原因，CV死亡，特别是HF死亡的比例从（-）LVH/（-）LVE、（+）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（+）LVE增加（图S3）。
左室结构的动态变化
在基线检查和1年内接受超声心动图检查的名患者中，观察到从基线检查到1年的实质性组间转换。1年时，从（-）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（-）LVE，从（+）LVH/（-）LVE到（-）LVH/（-）LVE，从（+）LVH/（-）LVE到（+）LVH/（+）LVE，以及从（+）LVH/（+）LVE到（+）LVH/（-）LVE的转换率分别为27%（/），22%（/），6%（59/）和
26%（44/）（图3）。图S4显示了总体中LVEF、LVMI和LVDdI的纵向轨迹。在总人口中，（-）LVH/（-）LVE的比例随时间逐渐增加（图3）。在名存活5年的患者的分析中也注意到了
类似的时间组转换模式，这些患者具有完整的年度超声心动图随访数据集（图S5）。
左室结构的时间变化对预后的影响
为了研究从基线检查到1年的时间组转换的后续预后影响，我们进行了里程碑分析。
在从（+）LVH/（-）LVE过渡到（+）LVH/（+）LVE或者1年后仍是的患者中，1年后主要转归的每人-年发病率较高，而那些仍然处于（-）LVH/（-）LVE或从（+）LVH/（-）LVE过渡到（-）LVH/（-）LVE的患者的主要转归较低（图4，中间图）。在单变量Cox比例风险模型中，与仍处于（-）LVH/（-）LVE（参考）的患者相比，在1年时从（-）LVH/（-）LVE过渡到（）LVH/（-）LVE的患者预后更差[危险比（HR）1.93，95%置信区间（CI）（1.37-2.71），P0.]span=""（
图4，下图）。此外，1年时从（+）VH/（-）LVE过渡到（+）VH/（+）LVE或保持在（+）VH/（+）LVE的患者预后最差[HR4.65,95%CI（3.09-6.99），P0.span=""；HR4.01,95%CI（2.85-5.65），P0.]span=""（图4，下面板）。相比之下，在1年时从（+）LVH/（+）LVE过渡到（+）LVH/（-）LVE的患者的预后与那些留在（+）LVH/（-）LVE的患者相当。同样，在1年时从（+）LVH/（-）LVE过渡到（-）LVH/（-）LVE与（-）LVH/(-)LVE患者的预后相当（图4，下图）。在多变量Cox比例风险模型中也注意到了这些趋势，该模型针对包括基线LVEF和1年LVEF变化在内的临床协变量进行了调整（表S2）。Cox比例风险模型同时将基线值和LVEF、LVMI和LVDdI的1年变化纳入连续变量，表明基线LVMI和LVDdI以及LVMI和LVDdI的1年增加与模型1的不良预后显著相关，尽管在模型2中，1年内VDdI增加的影响减小（表2A）.这些观察结果在具有左心室同心度的患者中很明显，但在没有左心室同心度的患者中则不明显（表S3）。此外，基线LV结构组的亚组分析表明，在（+）LVH/（-）LVE患者中，1年内增加LVMI和VDdI对预后的负面影响是明显的（表2B）。
与LVMI或LVDdI不同，基线LVEF或1年LVEF变化不影响任何亚群的长期预后，尽管1年LVEF下降仅与模型2中总体人群的不良预后显著相关（表2A、2B）。
在根据临床协变量调整的时间依赖性Cox比例风险模型中，LVEF为正，而LVMI和LVDdI为负。
与长期预后相关的时间依赖性变量（表S4）。联合建模还证明了LVMI和LVDdI纵向增加对预后的负面影响（表S5）。
讨论
本研究的主要发现是，就LVH和LVE而言，HFpEF患者左室结构随时间动态变化，LVH和LVE的进展/回归这些时间变化，对预后有显著影响（图4）。这些发现证明了HFpEF病理生理学的一个新方面，这可能有助于更好地管理该疾病。
HFpEF患者LVH/LVE基线对预后的影响、
目前的研究清楚地表明，基线时左室重构（LVH和LVE）与HFpEF患者预后不良相关，尤其是当LVE合并LVH时。虽然已经很好地表明LVE与LVEF降低患者的不良预后相关，26-28但仍不清楚LVE是否对LVEF保留患者，尤其是HFpEF患者的预后有影响。因此，本研究具有临床意义，因为这是首次证明HFpEF患者LVE对预后的负面影响的研究。
作为定义LV重塑的常规工具，LV同心度（RWT0.42）已被用于将LVH分为两类，即同心LVH和偏心LVH（向心性肥厚/离心性肥厚）。
然而，尽管它的有用性，这种分类有一个限制，因为它不考虑LVE，LV重塑的另一个重要方面。事实上，Katz等人从西北HFpEF登记处报告说，根据LV同心度进行的常规LV结构分类对于HFpEF患者的进一步风险分层并不一定有用，尤其是对于患有LVH的患者。在本研究中，我们根据LVH和LVE检查了LV结构，并将HFpEF患者分为3组；（-）LVH/（-）LVE、（+）LVH/（-）LVE和（+）LVH/（+）LVE。通过这种分类，我们发现主要结果的风险从(-)LVH/(-)LVE,(+)LVH(-)LVE,到(+)LVH/(+)LVE逐渐增加，并证实，在HFpEF患者中，LVH和LVE与较差的预后密切相关。
也表明基线LVMI和LVDdI是HFpEF患者的预后预测因子。这些结果表明，根据LVH和LVE进行LV
结构分类有助于对HFpEF患者的预后风险进行分层。
HFpEF患者LVH和LVE的时间变化对预后的影响
目前的研究表明，HFpEF患者的LV结构在LVH和LVE方面随时间动态变化。此外，我们清楚地表明LV重塑的进展，换句话说，LVH进展和LVE进展，对预后有负面影响；与留在（-）LVH/（-）LVE的HFpEF患者相比，从（-）LVH/（-）LVE过渡到（+）LVH/（-）LVH的患者预后较差，而且从（+）LVH/（-）LVE过渡到（+）LVH/（+）VE或留在（+）LVH/（+）LVE的患者预后最差。LVH进展和LVE进展的负面预后影响通过观察进一步证实，LVMI和LVDdI的1年增加与不良预后相关，尤其是在（+）LVH/（-）LVE患者中。本研究还显示，从（+）LVH/（+）LVE到（+）LVH/（-）LVE的转变，即LVE回归，以及从（+）LVH/（-）LVE到（-）LVH/（-）LVE的转变，即LVH回归，都与HFpEF患者的预后改善相关。这些观察结果表明，左心室重构的纵向进展和退行分别对左心室LVH和左心室LVE的预后有消极和积极的影响，这些观察结果可能具有临床意义，因为尚未建立HFpEF的循证治疗.
HFpEF患者LVEF、LV质量和LV容积的时间变化对预后的影响
我们和其他人先前报道，HFpEF患者的纵向L-VEF恶化与不良预后相关。在本研究中，我们证明了在整个HFpEF中LVEF降低1年和LVMI和LVDdI升高1年对预后的负面影响。此外，我们发现最新的超声心动图数据具有最多的预后信息，表明作为时间依赖性变量的LVEF降低和LVMI和LVDdI增加对预后有负面影响。然而，我们进一步证明，1年LVEF变化对预后的影响不如1年LVMI或LVDdI变化对预后的影响那么强烈。事实上，与L-VMI或L-VDdI不同，1年L-VEF变化对按L-VH和L-VE分类的任何亚群均无预后影响[e.e.（-）L-VH/（-）L-VE、（+）L-VH/（-）L-VE、(+)LVH/(+)LVE].特别是，在HFpEF人群中最常观察到的左室结构表型为（+）LVH/（-）LVE的患者中，左室VMI和左室DDI增加1年对预后的负面影响是明显的。因此，这些结果可能表明，至少对于这种LV
结构表型，与HFpEF患者的L-VEF变化相比，我们应该更加