凝血因子Ⅺ（FⅪ）是一种丝氨酸蛋白酶原，由肝细胞和巨核细胞合成，人体内FⅪ除存于在血浆中外，血小板中也含有一部分。可通过活化的凝血因子Ⅻ（FⅫa）、凝血酶或自身裂解所激活，生成活化的FⅪ（FⅪa），进而激活凝血因子Ⅸ（FⅨ），参与凝血过程。编码FⅪ的基因位于4号染色体长臂4q35，全长23kb（图1）。
图1：FⅪ的基因结构和蛋白结构的关系（威廉姆斯血液学）
FⅪ相对分子质量为kD（图2），由两条相同的含个氨基酸残基多肽链通过一个二硫键连接而成，在血液循环中与高分子量激肽原（HK）形成非共价复合物。血浆中FⅪ的含量为5mg/L，性质较稳定，半衰期为48～84小时。FⅪ的编码基因F11位于4号染色体长臂（4q35），长度为23kb，含15个外显子和14个内含子。
图2：因子XI单体的氨基酸序列和二硫键结构因子Ⅺ的每个亚基包含四个苹果结构域和一个丝氨酸蛋白酶结构域。苹果结构域由三个二硫键构成，形成丝氨酸蛋白酶域所在的盘状平台。因子Ⅺ的两个亚基二聚化由相互作用的两个苹果结构域介导的，涉及Cy残基之间的二硫键，疏水作用和一个盐桥，其中只有疏水作用和盐桥是二聚化所必需的。因子Ⅺ的结构与激肽释放酶原(PK)，蛋白酶激肽释放酶高度相似，它们均是与高分子量激肽原（HK）以复合物形式循环于血液中。
FⅪ为无活性的蛋白酶原，在早期的凝血理论中，认为FⅪ被FⅫ激活。但近年的研究表明，FⅪ主要被凝血酶激活或被FIXa自身活化，血小板表面是生理条件下FⅪ活化的部位。FⅪa在Ca2+存在时，可以活化凝血因子Ⅸ，由于后者也结合在活化的血小板表面，因此FⅪa对FIX的激活被认为发生在血小板表面。这种反馈作用促进凝血酶的持续形成，导致大量凝血酶的形成，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。凝血因子Ⅺ（FⅪ）是凝血因子Ⅻ下游的凝血接触激活途径早期阶段的组成部分，通常接触激活途径上游凝血因子缺陷的患者（包括FⅫ、激肽释放酶原和高分子量激肽原）没有出血表现，而FⅪ缺乏患者有时会出现轻度出血，这表明FⅪ在止血中的作用与接触激活途径无关。由于出血症状与FⅪ抗原水平或活性相关性较差，因此难以预测FⅪ缺乏患者的出血风险。近年来发现在体外微量的FⅪa可以使血凝块对纤溶作用产生一定程度的抵抗，这一效应是由凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)所介导的。体内实验也同样证实了FⅪ的抗纤溶作用，在血浆中FⅨa主要被α1蛋白酶抑制剂与抗凝血酶灭活，说明与轻度的止血活动相反，FⅪ在血栓形成中起着重要作用，因为已证明FⅪ缺乏是深静脉血栓形成、缺血性中风和心肌梗塞的独立危险因素。
图3：FXI在血栓形成和止血中的作用
FⅪa在血栓形成和止血中的作用除了激活FⅨ、X和V（图中步骤1），还可以通过增强TF-FVIIa途径（图中步骤2）促进凝血酶的生成，包括血小板TFPIα和内皮细胞TFPIβ的失活。在止血中，FⅪ的主要激活物是凝血酶（图中a），而在血栓形成中，FⅪ的主要激活物是FⅫa（图中b）。
遗传性FⅪ缺陷症为常染色体隐性遗传性疾病，年Rosenthal等首次报告FⅪ缺陷症在一般人群中的发病率为1/万～1/10万，曾被称为“血友病C”。血友病属于性染色体遗传，而先天性FⅪ缺乏属于常染色体隐性遗传，致病的隐性突变基因在常染色体上，故血友病C更名为“凝血因子Ⅺ缺乏症”。男女均可发病，患者临床出血表现轻重不一，且FⅪ活性水平高低与出血程度不相关。由于FⅨa是维持凝血过程继续进行的主要途径，自发性出血如鼻出血、瘀斑、月经过多和血尿较罕见，具有严重Ⅺ因子缺乏而无症状的患者也有报道，常见于创伤或手术时出血不止，并往往发生在纤溶活性较高的组织或器官，例如鼻腔、口腔和泌尿道等。一些缺乏FⅪ的患者可能接受不必要的FⅪ替代疗法而增加血栓形成或输血相关并发症的风险。相反，未经治疗的FXI缺陷患者在手术过程中可能会危及生命，增加出血的风险，带来了严重的后果。已经显示严重FⅪ缺乏症和出血史的患者比无症状患者表现出更高的组织因子途径抑制物（TFPI）水平。因此，TFPI水平可能成为缺乏FⅪ的患者出血风险的重要标志。
抗凝血因子自身抗体的产生是一种罕见的出血性疾病，与癌症、自身免疫性疾病、怀孕有关。FⅪ抑制物在血浆暴露后的先天性FⅪ缺乏症和存在特异性FⅪ突变的患者中报道最多。尽管自发性出血在这类患者中很少见，但手术或外伤后的出血可能很严重，可能需要特殊的旁路治疗。非先天性FⅪ缺乏症患者中获得的FⅪ抑制物与系统性红斑狼疮（SLE）、造血系统恶性肿瘤、实体癌、炎性肠病、氯丙嗪治疗和骨盆手术有关。患者通常表现为单独APTT延长，无法通过与正常血浆混合进行纠正。获得性FⅪ缺乏的出血症状与残留的FⅪ活性关系不大，包括轻度或无出血、粘膜皮肤出血、手术后出血以及威胁生命或致命的颅内出血等。
FXI缺乏者可以在手术时或在创伤后使用血浆输注或纤维蛋白溶解抑制剂（如氨甲环酸或ε-氨基己酸）进行治疗，也可以使用FXI浓缩物，但目前国内未上市，且与血栓形成事件有关。获得性FⅪ抑制剂的最佳治疗方法尚无共识，大多数数据来自先天性FⅪ缺乏症患者的治疗。治疗包括止血和根除抑制剂，建议的治疗方法包括（a）抗纤溶药、aPCC或rFVIIa用于止血，（b）皮质类固醇、硫唑嘌呤、静脉内免疫球蛋白、血浆置换或利妥昔单抗用于根除抑制剂，以及（c）潜在免疫疾病的特异性治疗。
在发达国家，心血管疾病仍然是导致死亡和残疾的主要原因，全球年死亡率约26%。心血管疾病的基础是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化斑块的破裂会导致胶原蛋白和组织因子的暴露，并通过激活血小板和凝血级联反应引发动脉粥样硬化血栓形成。有症状的动脉粥样硬化（包括冠状动脉疾病，中风或外周动脉疾病）与血栓事件（心肌梗塞，中风或血管死亡）的发生率较高相关。已有大量证据表明凝血因子在动脉粥样硬化血栓形成和动脉粥样硬化过程中的作用。凝血因子在血小板活化和纤维蛋白形成中起作用，但也通过激活蛋白酶激活受体介导各种病理生理和生物学过程。动脉粥样硬化斑块的破坏导致血栓形成物质暴露于血流。与血小板活化和聚集同时，斑块中的跨膜受体组织因子与血浆中的Ⅶ（a）因子结合，并引发凝血，导致凝血酶生成。另一方面，由于FⅧ参与凝血酶活化，因此FⅧ水平与缺血性中风和其他临床结局有关，在中风的急性期血栓形成是炎症反应的一部分。在过去的几年里，人们对内源性凝血途径，特别是FⅪ的作用越来越感兴趣。研究表明，FⅪ水平高的患者深静脉血栓形成、中风和心肌梗塞的风险增加，而严重FⅪ缺乏症的患者缺血性卒中和深静脉血栓形成的风险相对降低。因此，一些研究集中在FⅪ作为抗凝目标的作用上。FⅪa抑制剂的开发将是一条新的有效抗凝剂系列，且降低出血风险。目前有新的临床试验正在招募阶段，目的是评估FⅪa因子抑制剂在心血管疾病，特别是心肌梗死患者中的有效性和安全性，因为接触激活系统对血栓稳定和生长至关重要。
整理：宋鉴清编辑：大树参考文献：1.AnnyCamelo-Castillo,FranciscoMarín,VanessaRoldán.FactorXI,muchmorethananinnocentobserver.JThrombHaemost.;18(12):–.
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