目前国内已获批上市并形成生产规模的静注乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）生产企业共2家（此处指大剂量供肝移植受者使用的静注HBIG，不包含肌注HBIG）。从产品说明书获悉两者生产的HBIG存在些许差别，今日话题即共同盘点国内仅有的2种HBIG有何不同？临床工作者与行业同僚更青睐于哪一种？欢迎在评论区留言…
静注乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）一般用于预防与乙型肝炎病*相关的肝移植受者二次感染乙肝病*，而必须使用的血液制品。近几年我国肝移植技术飞速发展，成为仅次于美国的第二大肝移植国家，年全国已成功实施例肝移植[1]，术后一周死亡率从年的3.7%下降至年2.2%[2]。术后病*感染是常见并发症，而乙型肝炎病*仍占大多数，因此乙型肝炎病*的有效阻断应该引起重视[3]。国内目前供临床使用的HBIG（此处指大剂量供肝移植使用的静注HBIG，不包含肌注HBIG）目前只有两家血液制品企业在大批量生产，分别为四川远大蜀阳药业有限责任公司（以下简称“蜀阳”）和成都蓉生药业有限责任公司（隶属于北京天坛生物制品股份有限公司，以下简称“蓉生”）。
01基础信息从说明书最基础部分来看，两者主要区别在剂型方面，一个是“液体”，另一个则是“固体”。有意思的是，蓉生HBIG以注射用水复溶后体积为50mL，而两者浓度均为50IU/mL，因此主成份含量方面，蓉生每瓶HBIG拥有更大剂量，市场价格也略高。同时，冻干“固体”的优势也让蓉生HBIG有效期长达60个月。
02推荐用法用量两家血液制品生产单位的HBIG区别，可能体现在用法用量方面最为明显。然而，即使推荐用量的话术不同，经蜀阳HBIG说明书提供之临床试验数据计算，每名肝移植受者术中（无肝期）至6个月内，所用HBIG之和为16瓶（IU），而蓉生则为19瓶（IU）。蜀阳除术后6个月内用量之外，还强调了术后至少持续使用3年的说法，换言之疗程亦更长。
与此同时，两家研发生产单位在肝移植病人HBV-DNA、HBsAg转阴后应持有的抗体水平意见也不相同，蜀阳认为应维持抗-HBs效价≥IU/L，而蓉生则为-IU/L。
尽管高剂量HBIG联合核苷酸类似药物(NAs)在LT术后肝炎预防方面行之有效，但是其来源和价格依然是医生和患者不得不考虑的问题。低剂量HBIG联合NAs是目前公认的肝移植术后预防HBV复发的“金标准”：术后第1周给予低剂量HBIG(0IU／d)，然后每月给予低剂量维持抗体滴度终生。不仅HBIG-reduction的治疗方案已被推作主流，部分中外研究者甚至认为HBIG-Free的治疗方案也是行之有效，且不会显著干预HBV感染的几率[4]。这无疑让HBIG的使用前景堪忧。
03临床安全性出现不良反应的原因有二：①输注速度过快；②个体化差异。
不良反应的处理建议，两家HBIG说明书都提及了减慢或暂停用药，而蜀阳在说明书中的描述则更为详尽：①如在输注过程（一般为开始输注1小时内）出现不良反应，应全程密切观察情况，必要时减慢或暂停输注，一般无需处理可自行恢复。②个别病人也可在输注结束后发生不良反应，一般在24小时内均可自行恢复。③血压突然下降或休克则立即中止药物的使用，遵照标准的休克治疗方法给予及时治疗。蓉生认为治疗需取决于副反应的种类和严重程度。
04临床有效性虽然肝移植受试者使用蓉生HBIG术后6个月、1年、1年半、2年的HBsAg阴转率均高于蜀阳HBIG术后6个月的阴转率，但蓉生说明书并未提及肝移植受试者术后HBV-DNA阳转阴的任何说明。
05使用注意事项⑴关于“过敏反应”和“血压快速下降”
两家说明书都提及了超敏反应事件，血压骤然下降与过敏性休克都是极为罕见的。蜀阳方面补充应在具备急性过敏反应抢救措施的条件下使用HBIG，蓉生方面则称“真正的过敏反应仅出现在极偶见的有抗IgA抗体的IgA缺乏症患者中。”两家都强调遵照标准的休克治疗方法给予及时治疗，蓉生在临床试验阶段处理1例“颈部及下肢红疹”受试者，在移植术后24天出现，给予抗过敏药物治疗，5天后恢复正常。
⑵关于“肾功能障碍”患者
两家说明书都提及了HBIG有可能增加肾功能障碍的风险，而蓉生则给出了一些相关建议，如：①在开始治疗前要适当地补充血容量；②监测排尿量；③监测血浆肌酐水平；④避免同时使用利尿剂；⑤在有肾损害的情况下，应考虑停止使用。
⑶关于“血管拴塞”患者
两家说明书都提及血管栓塞患者应慎用免疫球蛋白。蓉生表示“血栓形成的情况在老人、有脑或心肌缺血表现的患者、肥胖以及严重的血容量过低的患者中有报道”。
⑷关于“儿童、孕妇及哺乳期女性、老年人”等特殊人群用药
两家说明书均显示儿童、孕妇及哺乳期女性、老年人使用HBIG缺乏严格的临床研究资料。
⑸关于“酸碱代谢紊乱”患者
有严重酸碱代谢紊乱的病人需大剂量输注本品时应慎用。但蓉生方面做出了药品酸碱性说明：“虽然HBIG呈酸性(pH4)，但其缓冲能力极弱。试验证明按0mg/kg接受本品所承受的酸负载还不到一个正常人酸碱缓冲能力的1％。因此，一般情况下无须考虑本品的酸负载。”
⑹关于药物相互作用
免疫球蛋白对减*活疫苗有相互作用，可能在6周至3个月的时间内削弱减*活疫苗的效果，如麻疹、风疹、腮腺炎和水痘。若使用HBIG，应间隔3个月再接种减*活疫苗。
⑺关于血清学干扰
蓉生说明书提示输注免疫球蛋白后，患者血内短时间升高的各种被动转移而来的抗体可能导致血清学试验的假阳性结果。被动转移的针对红血球抗原的抗体，如A、B、D，可能干扰一些红细胞同种抗体的血清学试验（如Coombs试验），网织红血球计数和结合珠蛋白试验。蜀阳说明书提到使用HBIG可发生频度不明的ALT、AST升高，建议减少药物剂量或延长给药间隔。
⑻关于规范使用
两家说明书均表示HBIG只能静脉输注，瓶子有裂纹、瓶盖松动、或超过有效期时不得使用。一旦开启应立即一次性用完，不得留作下次使用或分给他人使用。此外，冻干HBIG复溶前出现萎缩融化迹象时不得使用；复溶后呈现浑浊、异物、絮状物或沉淀时不得使用。
06无差别内容适应症：与拉米夫定联合使用，预防乙型肝炎相关肝脏疾病的肝移植术后患者再感染乙型肝炎病*。
禁忌：1.对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者。2.对同源免疫球蛋白过敏者，尤其是非常罕见的IgA缺乏症患者伴有抗IgA抗体时。
药理作用：高效价乙型肝炎表面抗体(HBsAb)的免疫球蛋白G(IgG)，能与相应抗原特异性结合起到被动免疫的作用。具体作用机制尚不清楚，可能与阻断HBV受体而保护肝细胞不受感染有关。
07附：过去6年国内批签发对比情况过去6年国内HBIG（不包含肌注HBIG）生物批签发总量呈现增长趋势，年全年总批签发数量达瓶，为年4.3倍。随着我国肝移植事业的不断发展进步，这一增长趋势很可能持续下去。
蜀阳的市场占比优势显著，从年起蓉生开始布局市场。截至年底两家大剂量静注HBIG生物批签发量在国内平分秋色，分别占51%和49%。
越来越多关于HBIG的RCT研究已经在路上了……
尾声在没有采取任何措施的情况的下，肝移植术后HBV复发率高达80％，HBIG的应用可使HBV的复发率降至40％[5]。人们开始质疑HBIG在LT术后HBV预防中的必要性。近年来，人们围绕HBIG撤或不撤、用或不用开展了大量的研究。对于那些HBV感染的高风险肝移植患者，HBIG联合NAs可能是最好的治疗方案，并且应保证长期使用[4]。
当然，我们不仅希望HBV的再度感染能够彻底消除，也希望更多肝移植患者长期、优质地生存下去。肝移植是一个过大的话题，我们会在以后专题中与大家讨论。引用华中科技大学同济医学院器官移植研究所陈知水教授的一段话作为本篇结尾：中国肝移植领域的医生们在外科技术方面不断努力创新，从“拿进来”到“走出去”，使我国的肝移植不仅数量全球第二，种类齐全，而且患者的长期预后也达到了国际领先水平，还创造了诸多新的成果。中国正在从移植大国向移植强国迈进[6]。
资料来源与参考文献
[1]中国肝移植登记系统
[2]《年中国肝移植医疗质量报告》
[3]李海波,etal."年ATC肝移植研究前沿盘点."().
[4]王垒,范林,彭贵主,等.乙型肝炎免疫球蛋白在肝移植术后乙型肝炎复发防治中的应用[J].中华肝胆外科杂志,,23(7):-.
[5]XiZF,XiaQ.RecentadvancesinpreventionofhepatitisBrecurrenceafterlivertransplantation[J].WorldJournalofGastroenterology,,21(3):-35.
[6]陈知水.中国肝移植技术的现状和进展[J].实用器官移植电子杂志,,v.8(06):8+11-14.
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