当地时间年11月13日，年美国心脏协会科学年会（AHA）虚拟会议盛大召开。作为一种新型选择性心肌肌球蛋白激活剂，Omecamtivmecarbil（以下简称OM）被业界寄予厚望，该药物III期临床研究——GALACTIC-HF研究结果也在本次AHA大会上重磅发布。该研究结果首次证明增强心肌收缩功能药物可以给心衰患者预后带来临床获益。为进一步深入分析和理解该研究结果，《门诊》特邀医院周京敏教授对该研究进行精彩点评。（点击文末“阅读原文”，可下载本研究原文PDF）
研究背景和目的
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当前临床暂无可直接通过靶向心脏收缩功能障碍给慢性HFrEF患者带来获益的治疗策略。OM是一种新型、选择性心肌肌球蛋白激活剂，已有研究表明该药物可改善HFrEF患者的心脏结构/功能，且降低其心率和NT-proBNP水平。GALACTIC-HF研究是一项多中心、国际性、随机双盲、安慰剂对照、事件驱动的3期临床试验，通过纳入住院和门诊HFrEF患者，评估OM对这部分患者的心血管预后和安全性影响。
研究设计和基线数据
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关键纳入标准男性或女性，年龄在18~85岁之间；具有慢性心衰病史；纽约心脏病学会心功能分级：II~IV；LVEF≤35%；BNP≥pg/mL或NT-proBNP≥pg/mL（心房颤动/扑动情况下：BNP≥pg/mL或NT-proBNP≥pg/mL）；已采取标准HF治疗；当前因HF住院或在筛选前的1年内因HF紧急就诊或住院。
关键排除标准
血流动力学或临床情况不稳定，需要机械支持或静脉内药物治疗（在过去的12h内）；SBP85mmHg；eGFR20mL/min/1.73m2；在过去3个月内发生过ACS事件或进行过心血管手术（包括计划进行的手术）；存在其它可能影响加入临床试验的情况。（图1）
图1.研究纳入和排除标准
该研究随机将8,例症状性慢性HF且EF≤35%的住院或门诊患者，分配至除常规治疗之外的OM治疗组（使用药代动力学指导剂量：每天2次25mg或37.5mg或50mg）或安慰剂组。主要终点：首次HF事件（包括因HF住院或紧急就医）或心血管死亡的复合事件；次要终点：心血管死亡时间、基线至24周期间的KCCQ总症状评分变化、首次因HF住院时间、全因死亡时间。研究共纳入约8,例患者，预计将有约90%可能性可获得0.8的心血管死亡风险比（约1,例事件），中位随访21.8个月。（图2）
图2.纳入人群分组情况
两组患者平均年龄66岁，女性21%，白种人78%（亚裔9%）；门诊患者随机分组前HF事件发生的时间为3个月左右，LVEF27%，NYHAII、III、IV分级分别占比53%、44%、3%，缺血病因约占53%，筛选时的心房颤动/扑动占比27%左右，糖尿病患者占比40%；SBPmmHg左右，心率72dpm，eGFR59mL/min/1.73m2，NT-proBNP约2,pg/mL，心肌肌钙蛋白0.ng/mL；87%患者使用了ACEI、ARB、ARNI（ARNI占比20%左右），94%患者使用β受体阻滞剂，约2.5%患者接受SGLT-2抑制剂治疗。（表1）
表1.患者基线数据
研究结果
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研究结果显示，在主要复合终点方面，OM组的4,例患者中有1,例（37.0%）出现首次心衰事件或心血管原因死亡；安慰剂组4,例患者中有1,例（39.1%）出现首次心衰事件或心血管死亡（HR=0.92，95%CI，0.86-0.99；P=0.）。（图3）
图3.研究主要复合终点事件结果
而单独比较两组患者首次心衰事件和心血管死亡时，却并未显示显著差异。其中，首次心衰事件：HR=0.93，95％CI，0.86-1.00；P=0.06；心血管死亡：HR=1.01，95％CI，0.92-1.11；P=0.86。而在生活质量评估方面，与安慰剂组相比，OM组住院患者24周后KCCQ评分升高2.5（95%CI，0.54-4.46），门诊患者KCCQ评分却下降了0.5；虽然OM组总的KCCQ评分比安慰剂组更高（P=0.），但由于未达到预设阈值P=0.，因此两组之间无显著差异。（图4）
图4.研究主要单个事件和患者生活质量结果
进一步亚组分析显示，LVEF更低人群可获得更大的主要终点受益。具体为LVEF≤28%组风险比为0.84，LVEF＞28%组风险比为1.04（相互作用P值=0.）。（图5）
图5.不同射血分数人群的主要终点事件结果
在生命体征数据和实验室数据方面，基线至24周期间，OM治疗未降低血压，且对肾脏功能或血钾水平无不良影响。具体为：OM组和安慰剂组的SBP分别增加1.4mmHg和1.5mmHg，血钾均减少0.01±0.57mmol/L，肌酐分别增加0.03±0.33mg/dL和0.02±0.32mg/dL。此外，OM组NT-proBNP水平较安慰剂组下降10%（-pg/mLvs.-pg/mL）。（表2）
表2.生命体征数据和实验室数据
在安全性方面，OM表现良好。OM组和安慰剂组的任何严重不良事件分别占比57.7%和59.4%，因不良事件用药中断占比9.0%和9.3%，更重要的是两组的心脏缺血和室性快速性心律失常事件的比例均近乎一致，4.9%vs.4.6%和7.1%vs.7.4%，无显著性差异。（表3）
表3.研究不良事件结果
研究结论
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OM可显著降低HFrEF患者的主要复合终点事件（即首次HF事件或心血管死亡）。而在不良事件方面，OM治疗组与安慰剂组的心肌缺血和室性心律失常相似。作为可选择性靶向心肌肌节的首创新药，OM为HF患者改善其心脏功能和心血管结局提供了一种全新选择。未来进一步对GALACTIC-HF研究进行亚组分析将更加清晰地阐明哪类人群可获益更多，比如射血分数更低的患者可能将获得更多的心脏功能改善。
专家点评
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周京敏教授：GALACTIC-HF研究结果的发布，首次证明了改善心肌收缩功能药物对心衰患者在症状与预后两方面带来的双重获益，实现了HFrEF患者治疗方法和治疗理念的双重突破。该研究作为一项验证新药安全性及有效性的Ⅲ期临床研究，采用了多中心、安慰剂、随机双盲平行对照研究，这也是当前较为常见的Ⅲ期临床研究设计。该研究结果显示，Omecamtivmecarbil（以下简称OM）治疗组在原有心衰治疗的基础上，相较于安慰剂组仍存在着较为明显的获益，并且患者NT-proBNP水平及心率也有所降低，进一步说明了OM的临床应用可在现有治疗的基础上，通过药物的联合应用带给患者更好的预后和症状的改善。
当前用于心衰治疗的药物种类繁多，其中很多药物均能降低心衰患者的事件发生率，但目前仍未有一款药物的作用机制为改善心肌收缩功能，因此GALACTIC-HF研究结果的发布以及OM的出现，实现了从无到有的重要突破，对临床实践具有重要意义。此外，在心衰药物种类众多的今天，如何制定合理的药物联合应用策略仍是所有临床医师面临的巨大挑战。而随着ARNi类药物、SGLT2i类药物以及维利西呱等药物的临床应用逐渐增多，不同作用机制的药物联合应用，发挥协同作用或许会给广大心衰患者带来更多的获益。未来，在心衰患者的治疗中，基于原有治疗基础，根据患者临床实际情况联合应用具有不同作用机制的新药物，将成为临床医师必须面对的新的挑战。
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